Etimológicamente se considera que el nombre de Padrón procede del "Pedrón" que se conserva bajo el altar mayor de la iglesia de Santiago. Según la tradición jacobea, esa ara romana dedicada al dios Neptuno fue el punto de amarre de la barca que, en el siglo I, alrededor del año 44 d.C., trasladó el cuerpo sin vida del Apóstol Santiago, custodiado por sus discípulos Teodoro y Atanasio, desde Haffa (Palestina) hasta el puerto de Iria Flavia.

La historia de Padrón, por tanto, está estrechamente ligada a la de Iria Flavia, ciudad romana a la que Flavio Vespasiano le concediera en el año 70 d.C. el ius Latii, añadiéndole el cognomen Flavio al topónimo, urbanizándola y constituyendo el Foro Iriense. 

La villa de Padrón tiene sus orígenes en el siglo X como un alfoz de Iria Flavia, surgiendo a la orilla del río Sar, que hasta bien entrada la Edad Media era navegable. De hecho, hasta la Edad Moderna, Padrón conservaría dos puertos: uno exterior en el río Ulla, en el lugar de A Ponte, y otro interior en Murgadán, a la orilla del río Sar.

Desde que los restos del Apóstol fueron llevados a Santiago de Compostela, Padrón se convierte en el principio de la ruta hacia el sepulcro para los peregrinos que llegan por mar. Aprovechando ese impulso de las peregrinaciones jacobeas, Padrón comenzó a crecer en una encrucijada de caminos y, con el paso del tiempo, fue configurando una estructura urbanística que aún en la actualidad conserva una disposición medieval: calles estrechas organizadas alrededor de un eje central, la calle Longa, de la que transversalmente parten las demás, intercaladas por pequeñas plazuelas.

Entre los siglos X y XI Padrón también se convierte en objetivo para los saqueadores vikingos y normandos, por lo que Alfonso V ordenó reconstruir las Torres del Oeste, el antiguo Castellum honesti de origen romana, a principios del siglo XI y, de esta forma, la villa dejó de ser asaltada, gozando de una gran prosperidad durante los siglos XII y XIII.

Eb el año 1164, el rey Fernando II de León le concedió a Padrón un Foro por ser el lugar de llegada del cuerpo sin vida del Apóstol, circunstancia que contribuyó a transformar el burgo padronés en un auténtico núcleo urbano, obteniendo además la Villa de Padrón diversas exenciones fiscales y privilegios políticos en los reinos de la monarquía. Estos privilegios serían confirmados por todos los monarcas hasta el Rey Felipe V (1701) y depositados en el Archivo Histórico Municipal.

El arzobispo Diego Gelmírez, nacido en las Torres del Oeste, sería otro de los grandes artífices de la prosperidad de Padrón. Él fue quien construyó un puerto a las orillas del Sar, donde está actualmente la iglesia de Santiago y la calle Murgadán, y de sus astilleros salieron las primeras galeras de la Marina española.Por su parte, el arzobispo Rodrigo de Luna, en el siglo XV, vivió dos años enteros en Padrón con todo el cabildo compostelano, con el propósito de protegerse de los condes de Altamira. Su hermoso sepulcro con estatua yacente puede verse en la iglesia de Iria Flavia.

También en el siglo XV, Padrón padeció los avatares de la "Revuelta Irmandiña", constituyéndose en la villa una "Irmandade", en 1467, que llevaría a la destrucción de la fortaleza de la Rocha Branca en Iria Flavia -uno de los castillos más hermosos del arzobispado- y de la Torre Moucha, atalaya defensiva arrimada a la iglesia parroquial. 

En el año 1607, Jerónimo del Hoyo, ayudante del arzobispo Maximiliano de Austria, describe la villa de Padrón en el libro libro "Memorias del arzobispado de Santiago" como una villa de 200 habitantes, cercada por una muralla de piedra con cinco puertas de entrada: en el norte la puerta del Bordel, en el sur la puerta del Fondo da Vila, en el este la puerta del Sol y en el oeste las puertas de la Barca y del puente de Santiago.

En el mismo siglo XVII, con la introducción de la actividad textil, en Padrón se produciría una importante protoindustrialización que duraría hasta mediados del siglo XIX y que permitió operar a compañías propias que comerciaban con diferentes países europeos. A este desarrollo contribuiría también la apertura de la línea de ferrocarril entre Santiago y Carril (Vilagarcía) establecida por la compañía inglesa "The West Galicia Railway", fundada por Camilo Bertorini, bisabuelo del premio Nobel Camilo José Cela.