Etimoloxicamente considérase que o nome de Padrón procede do "Pedrón" que se conserva baixo o altar maior da igrexa de Santiago. Segundo a tradición xacobea, esa ara romana adicada ao deus Neptuno foi o punto de amarre da barca que, no século I, arredor do ano 44 d.C., trasladou o corpo sen vida do Apóstolo Santiago, custodiado polos seus discípulos Teodoro e Atanasio, desde Haffa (Palestina) ata o porto de Iria Flavia.

A historia de Padrón, polo tanto, está estreitamente ligada á de Iria Flavia, cidade romana á que Flavio Vespasiano lle concedera no ano 70 d.C. o ius Latii, engadíndolle o cognomen Flavio ao topónimo, urbanizándoa e constituíndo o Foro Iriense. 

A vila de Padrón ten as súas orixes no século X como un alfoz de Iria Flavia, xurdindo á beira do río Sar, que ata ben entrada a Idade Media era navegable. De feito, ata a Idade Moderna, Padrón conservaría dous portos: un exterior no río Ulla, no lugar da Ponte, e outro interior en Murgadán, á beira do río Sar.

Desde que os restos do Apóstolo foron levados a Santiago de Compostela, Padrón convértese no principio da ruta cara ao sepulcro para os peregrinos que chegan por mar. Aproveitando ese pulo das peregrinacións xacobeas, Padrón comezou a medrar nunha encrucillada de camiños e, co paso do tempo, foi configurando unha estrutura urbanística que aínda na actualidade conserva unha disposición medieval: rúas estreitas organizadas arredor dun eixo central, a rúa Longa, da que transversalmente parten as demais, intercaladas por pequenas praciñas.

Entre os séculos X e XI Padrón tamén se converte en obxectivo para os saqueadores viquingos e normandos, polo que Alfonso V ordeou reconstruír as Torres do Oeste, o antigo Castellum honesti de orixe romana, a principios do século XI e, deste xeito, a vila deixou de ser asaltada, gozando dunha gran prosperidade durante os séculos XII e XIII.

No ano 1164, o rei Fernando II de León concedeulle a Padrón un Foro por ser o lugar de arribada do corpo do Apóstolo, circunstancia que contribuíu a transformar o burgo padronés nun auténtico núcleo urbano, obtendo ademais a Vila de Padrón diversas exencións fiscais e privilexios políticos nos reinos da monarquía. Estes privilexios serían confirmados por todos os monarcas ata o Rei Felipe V (1701) e depositados no Arquivo Histórico Municipal.

O arcebispo Diego Xelmírez, nacido nas Torres de Oeste, sería outro dos grandes artífices da prosperidade de Padrón. El foi quen construíu un peirao a beiras do Sar, onde está agora a igrexa de Santiago e a rúa Murgadán, e dos seus estaleiros saíron as primeiras galeiras da Mariña española. Pola súa parte, o arcebispo Rodrigo de Lúa, no século XV, viviu dous anos enteiros en Padrón con todo o cabildo compostelán, co fin de protexerse dos condes de Altamira. O seu fermoso sepulcro con estatua xacente pode verse na igrexa de Iria Flavia.

Tamén no século XV, Padrón padeceu os avatares da Revolta Irmandiña, constituíndose na vila unha "Irmandade", en 1467, que levaría á destrución da fortaleza da Rocha Branca en Iria Flavia -un dos castelos máis fermosos do arcebispado- e da Torre Moucha, atalaia defensiva arrimada á igrexa parroquial. 

No ano 1607, Jerónimo del Hoyo, axudante do arcebispo Maximiliano de Austria, describe a vila de Padrón no libro "Memorias do arcebispado de Santiago" como unha vila de 200 habitantes, cercada por unha muralla de pedra con cinco portas de entrada: no norte a porta do Bordel, no sur a porta do Fondo da Vila, no leste a porta do Sol e no oeste portas da Barca e da ponte de Santiago.

No mesmo século XVII, coa introdución da actividade téxtil, en Padrón produciríase unha importante protoindustrialización que duraría ata mediados do século XIX e que permitiu operar a compañías propias que comerciaban con diferentes países europeos. A este desenvolvemento contribuiría tamén a apertura da liña de ferrocarril entre Santiago e Carril (Vilagarcía) establecida pola compañía inglesa "The West Galicia Railway", fundada por Camilo Bertorini, bisavó do premio Nobel Camilo José Cela.